La recherche fondamentale sur le VIH progresse au gré des nouvelles technologies. Elle est donc par définition ouverte à l'innovation et à la créativité. Elle vise à appréhender les mécanismes de l'infection par les virus d'immunodéficience humaine et simienne dans tous ses aspects. Plus spécifiquement, elle se focalise sur des études relatives aux interactions hôte-virus dans les infections par les virus du sida, au niveau moléculaire, cellulaire, virologique, immunologique et physiopathologique. Son but est de produire des connaissances scientifiques, et des bases solides pour la conception d'approches préventives, prophylactiques et thérapeutiques dans le domaine du sida et d'autres pathologies.
Un des défis scientifiques majeurs, à l'heure actuelle, est de comprendre les mécanismes de persistance de l'infection par le VIH qui empêchent l'arrêt du traitement et la guérison des patients.
Caractérisation des Réservoirs viraux
Les lymphocytes CD4 « mémoire à longue vie », dans lesquels le VIH est intégré de façon latente, ont été caractérisés par de nombreuses équipes comme les principaux réservoirs du VIH chez les patients traités aux phases chroniques de l'infection.
Des études récentes à l’ANRS montrent que les réservoirs sont également établis dans d'autres types cellulaires chez des patients contrôlant la réplication virale spontanément ou après traitement (cohorte ANRS Codex). D’autres études visent à établir le profil des cellules infectées par une approche dite "non biaisée", ou "omique", afin d'examiner simultanément plusieurs paramètres tels que l'état d'activation des cellules infectées, leur activité métabolique, les étapes du cycle cellulaire et les marqueurs membranaires associés aux populations infectées.
Identification d'un marqueur permettant le ciblage spécifique des réservoirs viraux
L'identification de marqueurs spécifiques des réservoirs viraux pour permettre leur élimination sélective aurait un impact majeur.
Une équipe française a développé un système expérimental original pour étudier la latence du VIH in vitro. Ceci a permis l'identification d'une protéine cellulaire membranaire présente exclusivement sur les cellules T infectées par le VIH de façon latente. Cette équipe emploie actuellement plusieurs approches pour confirmer ces résultats chez l'animal et chez l'homme. Elle souhaite, entre autres, créer des outils pour cibler et éliminer les réservoirs via une approche immunothérapeutique.
Mort cellulaire et élimination des réservoirs viraux
Dans le cadre des recherches visant à la guérison de l'infection du VIH, des études se concentrent sur l'induction de la réversion de la latence virale ou le ciblage spécifique des réservoirs viraux afin de les éliminer.
Plusieurs équipes de l'ANRS s'intéressent aux mécanismes de "mort cellulaire" (apoptose, autophagie) suite aux infections par le VIH et les SIV. Par exemple, l'effet des inhibiteurs de différentes voies de "mort cellulaire" (inhibiteurs de Caspases et de la voie TRAIL) sur les réservoirs est actuellement testé dans le cadre d'essais précliniques.
Contrôle immunologique de l’infection: retombées pour la recherche sur la prévention et visant à la guérison de l'infection
De nombreux projets portent actuellement sur la réponse immunologique anti-VIH et sont effectués chez des individus infectés contrôlant la réplication virale (cohortes ANRS codex et CO5 HIV-2) afin de déterminer les corrélats immunologiques de protection. L'apport de nouvelles technologies permet d'approfondir des études antérieures. En effet, dorénavant l'analyse et le triage des cellules peut se faire à l'échelle d'une seule cellule.
Basée sur ces nouvelles technologies, une étude a permis de caractériser des cellules lymphocytaires CD4 qui possèdent des récepteurs T particuliers ayant la capacité de détecter une quantité minime de virus. L'équipe étudie la possibilité d'induire cette propriété dans des cellules de patients "non contrôleurs", ce qui pourrait avoir des retombées sur les recherches vaccinales.
Par ailleurs, dans le cadre de la cohorte ANRS CO5 HIV-2, une étude a récemment montré que les lymphocytes CD8, issus de patients "contrôleurs" infectés par le VIH-2, ont une capacité accrue à supprimer la production virale. Ceci dépend de la faculté de patients "contrôleurs" infectés par le VIH-2 à préserver certaines fonctions des cellules de leur système immunitaire, axe encore à l'étude à l'heure actuelle.
Réservoirs et déterminants tissulaires de la persistance du VIH
Une des caractéristiques des cellules du système immunitaire est leur capacité à circuler dans l'organisme, puis se différencier dans certains organes lymphoïdes, et enfin d'infiltrer les tissus. Selon leur localisation tissulaire, les cellules infectées par le VIH sont soumises à différents signaux et stimuli qui affectent leur état d'activation et leur capacité à produire du virus. Une des grandes questions est de savoir si, dans certains tissus, les cellules infectées sont protégées des cellules effectrices du système immunitaire et/ou non accessibles aux médicaments. En effet, ces tissus constitueraient des sanctuaires viraux où le virus persiste, et seraient source de réplications virales résiduelles.
Des recherches sont en cours sur le rôle des macrophages dans la pathogénèse du VIH. Ces recherches, traditionnellement réalisées in vitro, évoluent vers des recherches ex vivo afin d’explorer la contribution de ces cellules à la persistance virale.
ANRS RHIVIERA et le projet p-VISCONTI
L'étude ANRS EP47 Visconti, soutenue et promue par l'ANRS, étudie des patients adultes contrôlant leur infection plus de sept ans après l'arrêt de leur traitement. Ceux-ci, sont caractérisés par une primo-infection symptomatique avec une charge virale élevée, et ont bénéficié d'un traitement pendant les premières semaines de leur infection. Ces études s'avèrent particulièrement importantes pour développer des approches visant à l’éradication du VIH ou, à minima, à obtenir un contrôle stable et durable de l’infection en l’absence de traitement antirétroviral.
L'étude ANRS Visconti a donné lieu à la création du consortium multidisciplinaire de chercheurs : ANRS RHIVIERA "Remission of HIV Infection ERA". Il a pour objectif de développer de nouvelles stratégies et outils permettant d'obtenir la rémission de l'infection par le VIH chez les patients infectés. De nombreuses études sont actuellement en cours dans le cadre de ce consortium.
Si les virus utilisent la machinerie cellulaire pour leur réplication, certaines protéines cellulaires favorisent directement l'arrêt, le ralentissement ou la restriction de la réplication virale. Ces protéines cellulaires dont certaines induites par les interférons, sont appelées facteurs de restriction. Les lentivirus, comme le VIH et le SIV, possèdent des gènes qui leur permettent de contrer les facteurs de restriction et leur confèrent ainsi un avantage évolutif.
Plusieurs équipes de l'ANRS travaillent sur les facteurs de restriction cellulaires comme SamHD1, les IFITM et la tétherine. Des approches structurales, cellulaires et moléculaires sont en cours sur ces molécules pour exploiter leur capacité de restriction à des fins thérapeutiques.
Parallèlement à ce mécanisme, d'autres interactions très précoces entre molécules virales et cellulaires sont à l'origine de la détection du virus par l'organisme. Cette reconnaissance déclenche la mise en place des premières réponses non-spécifiques contre l'infection, telles que la production d’interférons et de cytokines inflammatoires.
Le rôle complexe des interférons dans l'infection par le VIH reste à élucider. En effet, ces derniers ont une activité antivirale, mais jouent également un rôle dans l'inflammation et l'activation généralisée de la cellule qui caractérisent les infections. Des recherches transcriptomiques ont montré que chez des modèles simiens non pathogènes l'inflammation est contrôlée. Des études se poursuivent chez l'animal et ont été initiées chez l'homme afin de comprendre les mécanismes sous-jacents du contrôle de cette inflammation.
Le VIH est essentiellement transmis par voie sexuelle, il est donc nécessaire de comprendre les premières étapes de l'entrée du virus dans les muqueuses afin d'élaborer de nouvelles stratégies de prévention.
Des travaux sur des modèles in vitro d'explants humains et in vivo dans les modèles simiens sont en cours en vue de comprendre les mécanismes de transmission virale, mais également le rôle potentiel du microbiote associé aux muqueuses génitales.
Dans le contexte de la mise en place de la PrEP, l'ANRS incite les recherches translationnelles sur le contrôle de l'infection chez les individus exposés non-infectés, en particulier les études sur l'immunité muqueuse.
L’identification récente d’anticorps monoclonaux humains largement neutralisants et la démonstration de leur potentiel protecteur voire thérapeutique a renouvelé l’intérêt de cette thématique qui constitue l’une des voies pouvant permettre le développement d’un vaccin anti-VIH inducteur d’une immunité protectrice.
Les travaux soutenus par l’ANRS visent notamment à comprendre la co-évolution virus – réponse anticorps neutralisante au cours de l’infection aussi bien à l’échelle individuelle qu’à l’échelle populationnelle, à identifier les capacités des anticorps à empêcher la transmission du virus de cellule à cellule, et à identifier la contribution des fonctions effectrices des anticorps dans la protection vis à vis de l’infection ou de son évolution. Quelques équipes s’appuient sur les connaissances acquises dans ce domaine pour tenter de générer des immunogènes susceptibles d’induire une immunité humorale protectrice, qu’elle soit systémique ou mucosale.
(Voir également "recherches sur le vaccin" où sont développées les recherches menées par le VRI dans le cadre du programme vaccinal de l'ANRS)