Consortium ANRS : modèles murins humanisés pour l’étude des virus hépatites

Le développement de stratégies préventives et thérapeutiques innovantes contre les hépatites virales a été entravé par le manque de modèles animaux précliniques de petite taille. Les modèles de souris immunodéficientes, xénogreffées avec des hépatocytes humains, permettent d’étudier les infections par le VHB et le VHC, mais ne peuvent être utilisés pour analyser les effets protecteurs ou physiopathologiques des réponses immunitaires dirigées contre les virus dans les hépatocytes infectés. Aussi, le développement de nouveaux modèles de souris, comportant des cellules immunitaires humaines et des hépatocytes humains est une étape indispensable à l'étude des interactions immunitaires hôte-virus, l'évasion virale et la pathogenèse des maladies hépatiques induites par ces virus.

L'ANRS a encouragé et soutenu financièrement, entre 2013 et 2015, un consortium de six équipes à Lyon, Paris et Strasbourg, afin de mettre en commun leur expertise respective et favoriser le développement d’un modèle robuste de souris immunocompétentes humanisées pour étudier l'infection par des virus hépatotropes humains. Les équipes ont concentré leurs efforts sur deux modèles différents de souris (modèles uPA et FAH) afin de concevoir des souris humanisées portant des xénogreffes d'hépatocytes humains (souris HUHEP). Ces deux modèles ont été optimisés pour parfaire leur repopulation par des hépatocytes humains et pour permettre l’étude de la réplication in vivo des VHC et VHB. Ces souris ont été croisées avec des souris qui permettent le développement d'un système immunitaire humanisé (HIS), afin d’obtenir des modèles doublement humanisés (souris HIS-HUHEP). Après infection par le VHB, on observe chez ces souris HIS-HUHEP, un cycle viral et l’induction de réponses immunitaires. Le consortium a également entrepris une comparaison détaillée et une homogénéisation techniques [HSM1] de détection [CC2] (comme Elisa Albumine, immunohistochimies, protocoles de vaccination, analyse par FACS….) dans le but de créer un modèle optimal de souris HIS-HUHEP, lequel est maintenant largement utilisé dans des projets collaboratifs soutenus par l'ANRS, visant à étudier les aspects immunologiques et physiopathologiques des hépatites virales. 

Une autre approche, pour établir un modèle animal humanisé, consiste à transduire le foie de souris exprimant des molécules HLA et la forme humaine de SIRPa (souris CH1.2hSa) par des vecteurs AAV exprimant le génome du VHB. Comme les cellules CH1.2hSa expriment des molécules HLA du système immunitaire humain, la réplication et l’expression du VHB dans le foie de ces souris peut générer des réponses immunitaires spécifiques. 
Ainsi, ces différents modèles représentent de nouveaux outils, à disposition de la communauté de recherche, afin d’étudier la physiopathologie des hépatites virales et de développer de nouvelles stratégies antivirales, immunothérapeutiques ou vaccinales. 

Co-coordonnateurs 

Hélène Strick-marchand - helene.strick-marchand@pasteur.fr

François-Loïc Cosset -  helene.strick-marchand@pasteur.fr

Membres du consortium « Modèles murins humanisés pour l’étude des virus des hépatites » :

Floriane Fusil and François-Loïc Cosset - flcosset@ens.lyon.fr - International Center for Infectiology Research, Inserm U1111, ENS de Lyon, CNRS UMR5308, UCB Lyon-1). 

Sylvie Garcia -  sylvie.garcia@pasteur.fr - Institut Pasteur, Unité de Biologie des Populations Lymphocytaires, CNRS URA1961

Dina Kremsdorf - dina.kremsdorf@inserm.fr - Inserm U1135, Centre d’Immunologie des maladies infectieuses, UPMC 

Laurent Mailly and Thomas Baumert - Thomas.Baumert@unistra.fr - Inserm U1110, Université de Strasbourg

Marie-Louise Michel and Maryline Bourgine - marie-louise.michel@pasteur.fr - Institut Pasteur, Laboratoire de Pathogenèse des virus de l'hépatite B, Inserm U845

Helene Strick-Marchand and James Di Santo - helene.strick-marchand@pasteur.fr - Institut Pasteur, Unité Immunité Innée, Inserm U1223