Journée mondiale contre l’hépatite : focus sur le projet TA-PROHM

26 juillet 2022
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Pour limiter la transmission mère-enfant de l’hépatite B au Cambodge
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Les régions Pacifique-Ouest et Asie du Sud-Est sont des zones à fortes endémie de l’hépatite B chronique. L’un des moteur de l’épidémie est la transmission du virus de la mère à l’enfant. Le projet TA-PROHM a étudié une stratégie pour prévenir cette transmission. Olivier Segeral, expert technique international du site partenaire ANRS Cambodge et investigateur principal de TA-PROHM présente les avancées permises par cette étude.

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De quel constat êtes-vous partis pour élaborer et mettre en place le projet TA-PROHM ?
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Les régions Pacifique-Ouest et Asie du Sud Est hébergent 60 % des infections chroniques par le virus de l’hépatite B (VHB), soit respectivement 115 et 39 millions de personnes infectées. La transmission mère-enfant (TME) de ce virus est à l’origine de la plupart des hépatites B chroniques dans ces pays à forte endémie, majoritairement au moment de l’accouchement. Les femmes en âge de procréer ayant une hépatite B chronique représentent donc le réservoir le plus important de transmission du VHB, et plus particulièrement celles ayant une charge virale VHB élevée. Or, dans les régions Pacifique-Ouest et Asie du Sud-Est, environ 30 % des jeunes femmes présentent une charge virale VHB élevée, probablement en raison de la forte proportion un sous-types plus agressif, le sous-type C. Pour elles, le risque de transmission à l’enfant est donc majeur (70 à 90 % en l’absence d’immunisation et 10 à 20 % malgré immunisation).

Le pivot de la prévention repose sur la vaccination de tous les bébés à la naissance, et ce, quel que soit le statut maternel, avec une première dose vaccinale injectée au moins durant la première semaine de vie (idéalement dans les premières 24 heures), suivie par deux ou trois doses supplémentaires. Cette première dose de vaccin administrée à la naissance est particulièrement importante, car elle constitue également une prophylaxie post-exposition pour prévenir la transmission du VHB aux nourrissons exposés en période périnatale, d’où l’importance d’une administration très précoce. Pour les enfants nés de mères infectées par le VHB, les recommandations internationales conseillent également l’administration d’immunoglobulines (1) dans les 12 premières heures de vie en plus de la première dose vaccinale. Enfin, au moment de la mise en place de l’étude en 2016, un essai clinique mené en Chine auprès de 200 mères présentant une charge virale VHB élevée (> 5.3 Log10 UI/mL) démontrait que l'administration de tenofovir, initié entre 30 et 32 semaines d’aménorrhée, en plus de l'immunoprophylaxie des nouveau-nés à la naissance entraînait une diminution significative de la TME du VHB par rapport au placebo. Par la suite, ce traitement antiviral prophylactique a été recommandé par l’OMS en 2020 pour les femmes ayant une charge virale supérieure à 5.3 Log10 UI/mL.

Au Cambodge, où la prévalence de l’hépatite B chez les femmes enceintes était estimée à 4,4 % en 2017, le dépistage et la prise en charge du VHB lors des consultations de suivi de grossesse étaient inexistants et le restent actuellement dans la grande majorité des centres de soins, en dehors de quelques hôpitaux nationaux de la capitale. La couverture vaccinale est globalement satisfaisante, proche de 90 % pour l’ensemble des trois doses et 78 % pour la première dose à la naissance (mais 45 % seulement pour une administration dans les 24 premières heures de vie). En revanche, l’accès à la quantification de la charge virale pour décider de l’initiation d’un traitement prophylactique était restreinte à quelques endroits de la capitale et son coût restait inaccessible pour une grande majorité de la population, tout comme l’était l’accès aux immunoglobulines. Il était donc nécessaire d’évaluer un ensemble cohérent d'interventions qui puissent être utilisées immédiatement à la fin de l’étude en cas de résultats probants.

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1. Médicament contenant des anticorps anti-VHB extraits de plasma sanguin humain.
 

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En quoi le projet consiste le projet et quels sont ses objectifs ?
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L’objectif du projet était de concevoir et évaluer un programme de réduction de la transmission mère-enfant du virus de l’hépatite B au Cambodge en utilisant une stratégie alternative basée sur les outils disponibles dans le pays. Pour cela, nous avons formulé deux hypothèses principales :

  1. en l’absence de méthodes de quantification de la charge virale VHB, un algorithme utilisant deux tests de diagnostic rapides (2)  en consultation anténatale  pourrait constituer une stratégie alternative permettant d’identifier les femmes éligibles à un traitement antiviral prophylactique ;
     
  2. en l’absence d’immunoglobulines disponibles, un traitement antiviral prophylactique débuté au début du troisième trimestre pour les femmes éligibles serait suffisant pour limiter la TME en association avec une première dose vaccinale administrée très précocement en salle de naissance.


L’objectif principal de l’étude TA-PROHM était donc d’évaluer l’efficacité d’une stratégie alternative sans immunoglobulines de prévention de la TME du VHB au Cambodge basée sur :

  1. l’utilisation des tests diagnostiques rapides (AgHBs et AgHBe) pour le dépistage et la prise en charge de l’infection VHB en péripartum ;
     
  2. un traitement par ténofovir à partir de 24 semaines d’aménorrhées des femmes éligibles intégrant une stratégie de traitement immédiat pour celles vues après 24 semaines d’aménorrhées ;
     
  3. la vaccination précoce pour tous les enfants en salle de naissance, dans les deux premières heures de vie.

Pour cela, nous avons mis en place un essai interventionnel de phase IV prospectif à un bras ouvert multicentrique dans cinq hôpitaux du pays (deux à Phnom Penh et trois en province). Le critère de jugement principal était le pourcentage d’infection VHB active chez l’enfant à six mois de vie parmi l’ensemble des enfants nés de mères positives pour le VHB.

Une première étape a permis de montrer qu’un algorithme sélectionnant les femmes AgHBe positives et celles AgHBe négatives avec un taux d’ALAT > 40 U/L constituait une bonne alternative pour identifier les femmes éligibles à un traitement par tenofovir.

Du 4 octobre 2017 au 27 novembre 2020, 21 251 femmes enceintes ont été dépistées, 1 194 (6 %) ont été incluses dans l'étude et 338 (28 %) étaient éligibles pour recevoir du ténofovir.

En l’absence d’immunoglobulines, notre étude rapporte que chez des femmes ayant une charge virale élevée de l'ADN du VHB, il est possible d’éliminer la transmission du VHB (0 %, IC 95 % 0,00 - 1,61) si le ténofovir est initié au moins un mois avant la naissance. Notre étude montre également que les femmes traitées pendant moins d'un mois ont encore un taux élevé de transmission du VHB (8 %). Le taux de transmission du VHB pour celles non-éligibles au ténofovir est de 1 % [IC 95 %, 0,39 – 2,30]. Parmi les femmes éligibles, 94 % ont pu débuter un traitement par ténofovir et la vaccination précoce des enfants en salle de naissance dans les deux et 24 premières heures de vie a été possible pour 85 % et 95 % d’entre eux, respectivement.

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2. Ces deux tests ciblent l’AgHBs pour dépister l’infection au VHB et l’AgHBe comme marqueur prédictif de forte réplication virale.
 

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Qu'est-ce que les résultats de l'étude ont permis de démontrer ? Est-ce qu'une telle stratégie mériterait d'être mise en œuvre dans d'autres pays à revenu faible et intermédiaire ?
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A notre connaissance, il s'agit de la première grande étude évaluant une stratégie sans immunoglobulines, utilisant une prophylaxie antivirale par le ténofovir pour prévenir la TME de l'hépatite B.

Les résultats obtenus sont essentiels pour de nombreux pays comme le Cambodge qui n’ont encore pas inscrit l’approvisionnement en immunoglobulines et leur administration comme une priorité de santé publique. Ils permettent d’envisager la mise en place d’une stratégie de prévention de la TME du VHB, à l’échelle nationale, utilisant des outils disponibles dans le pays, à savoir : tests rapides, tenofovir et vaccination. En utilisant un algorithme décisionnel pour l’indication thérapeutique prophylactique basée sur un test rapide AgHBe et une mesure du taux d’ALAT, cette stratégie est applicable en zones décentralisées, au niveau des structures de santé provinciales et de districts, ce qui est essentiel pour des pays comme le Cambodge où l’accès aux plateformes biologiques est limité aux capitales ou aux grandes villes. Grace à notre étude, cette stratégie est incluse dans les dernières recommandations nationales cambodgiennes pour la prévention de la transmission du VIH, de la syphilis et de l'hépatite B de la mère à l'enfant (6e édition, 2021).

Nous souhaitons maintenant évaluer son efficacité en zones rurales en développant des projets de recherche d’implémentation intégrant une analyse des coûts et des chaînes d’approvisionnement en médicaments et réactifs. En effet, seul un engagement politique associant formation du personnel et intégration et prise en charge des tests biologiques et des médicaments à tous les niveaux de l’échelle sanitaire permettra d’envisager un déploiement de la stratégie à l’échelle nationale. Au regard des bons résultats en termes de dépistage et de prise en charge anténatale déjà obtenus dans le pays pour le VIH et la syphilis, la mise en place de la stratégie TA-PROHM sur l’ensemble du pays pourrait permettre au Cambodge d’atteindre la triple élimination VIH, syphilis, VHB prônée par l’OMS pour 2030.

 

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Lien vers le reste du dossier réalisé à l'occasion de la journée mondiale contre l'hépatite 2022 :

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