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Enjeux de la recherche

Contexte épidémique

Dans le monde, l’Organisation mondiale de la santé (OMS) estime, en 2009, à quelque 2 milliards les personnes ayant été en contact avec le virus de l’hépatite B (VHB), à près de 350 millions celles vivant avec une hépatite chronique, et à environ 600 000 celles qui en meurent chaque année. Le nombre de porteurs chroniques du virus de l’hépatite C (VHC) est estimé entre 130 et 170 millions, soit 3% de la population mondiale.

L'infection par les virus des hépatites B et C est un problème majeur de santé publique dans les pays du Sud. L'OMS estime que, dans certains pays comme l'Egypte et le Cameroun, la prévalence de l’hépatite C atteindrait 10 à 15%.

Les hépatites aiguës B et C sont fréquemment asymptomatiques chez l’adulte et passent donc le plus souvent inaperçues. Cependant, l’hépatite B aiguë peut se présenter sous une forme fulminante, qui est généralement mortelle en l’absence de greffe de foie. Dans 5 à 10% des cas pour l’infection par le VHB, chez l’adulte, et dans 50 à 90% des cas pour l’infection par le VHC, la présence du virus entraine des hépatites chroniques susceptibles d’évoluer, à terme, vers une cirrhose et/ou un cancer du foie, voire vers des manifestations extra-hépatiques.

La France fait partie des pays de faible endémicité pour les infections par le VHB et le VHC. Au milieu de la décennie 2000, on estime, en effet, qu’en France métropolitaine, environ 280 000 personnes adultes sont infectées de façon chronique par le virus de l’hépatite B et autour de 230 000 par celui de l’hépatite C. De manière inquiétante, cependant, seules 45% et 59% des personnes infectées respectivement par le virus de l'hépatite B et celui de l'hépatite C ont connaissance de leur statut. La mortalité annuelle imputable aux hépatites virales B et C a été estimée en 2001 en France à respectivement, 1330 et 2640 décès.

Complications graves et mortalité élevée (supérieure à celle du sida et à celle du cancer de l’utérus), voilà deux points importants que partagent ces deux infections. Il en est un autre qui les caractérise également : elles touchent davantage les personnes en situation de précarité. Ainsi, leur prévalence est 3 à 3,5 fois plus élevée chez les bénéficiaires de la couverture maladie universelle complémentaire.

Les deux affections présentent tout de même des différences. Tout d’abord sur le plan épidémiologique : l’infection par le virus de l’hépatite B touche plus les hommes que les femmes (5 fois plus d’hommes que de femmes), alors que les hommes et les femmes sont aussi souvent touchés par l’hépatite C (1% des femmes contre 0,7% d’hommes).

Toutes les deux ont un mode de transmission commun - le contact direct ou indirect avec du sang contaminé – mais le principal mode de transmission du virus de l’hépatite B, en France est sexuel alors que la transmission du virus de l’hépatite C est surtout liée à l’usage de seringues ou autre matériel contaminé. D’où la persistance de l’épidémie chez les usagers de drogues par injection. Les deux virus peuvent se transmettre de la mère à l’enfant, et, surtout pour l’hépatite B, lors de l’accouchement. A noter que l’hépatite B est une infection à prévention vaccinale ce qui n’est pas la cas pour l’instant pour l’hépatite C.

La recherche sur les hépatites virales, une priorité de santé publique

Compte tenu de ces réalités épidémiologiques et sociales, les hépatites virales B et C confrontent le système de soins à des enjeux importants.

Les besoins en matière de recherche, aussi bien fondamentale, clinique, thérapeutique et en santé publique sont à la mesure de ces enjeux.

Hépatite B

Malgré l’existence d’un vaccin prophylactique efficace, les infections par le virus de l’hépatite B (VHB) demeurent un problème majeur de santé publique, puisque 350 millions d’individus dans le monde sont porteurs chroniques du virus et présentent un risque augmenté de développer une cirrhose et/ou un carcinome hépatocellulaire.

Aujourd’hui, le traitement à base d’Interféron alpha (IFN) couramment utilisé chez les personnes porteuses chroniques n’est efficace que dans 30 % des cas, et il est, de plus, souvent mal toléré.

Il existe également des traitements alternatifs à base d’analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, qui sont efficaces pour supprimer le virus dans la circulation sanguine, mais qui nécessitent un prise à long terme car ils ne font qu’inhiber la multiplication virale. Ces traitements antiviraux prolongés s’accompagnent souvent de l’émergence de mutants résistants dont l’impact est clairement néfaste pour les patients en absence d’autres options thérapeutiques. Il est donc important de diversifier les traitements contre le VHB qui est encore de nos jours, responsable de 2 millions de décès par an dans le monde.

Les pistes explorées en recherche fondamentale sur le VHB s’orientent sur l’identification de nouvelles cibles antivirales pour développer des combinaisons thérapeutiques plus à même de contrôler la réplication virale, voire susceptibles d’éradiquer le virus.

Ainsi, la découverte du ou des récepteurs d’entrée virale, c’est-à-dire de la ou des serrures ouvrant la porte de la cellule au virus, représenterait une avancée majeure. Cela serait aussi le cas si l’on comprenait mieux les mécanismes de formation de l’ADN viral dans le noyau de la cellule infectée, ou ceux régissant l’action de la protéine virale HBx dont on sait qu’elle active certains gènes cellulaires.

Au bout du compte, la compréhension des mécanismes des réponses immunes innées et adaptatives ainsi que des mécanismes viraux à l’origine de la persistance virale, pourrait permettre le développement de nouvelles stratégies d’immunothérapie.

Moins de la moitié des patients souffrant d’une hépatite B a été dépistée, ce qui est notoirement insuffisant compte tenu de l’efficacité des traitements disponibles. Comment augmenter le recours au dépistage ? Comment, par ailleurs, améliorer l’accès au conseil et aux traitements pour les personnes infectées ? Quelles sont les multiples conséquences d’une co-infection par le virus du sida ? Les objectifs de la recherche en santé publique, en sciences sociales et en sciences de l’homme sont nombreux. De nombreuses questions concernent le vaccin et particulièrement l'augmentation de la couverture vaccinale, encore insuffisante surtout chez les personnes à risque élevé d’exposition.

Hépatite C

Depuis plusieurs années, le traitement de référence de l’hépatite chronique C est la bithérapie associant l’interféron pégylé et la ribavirine, (un analogue nucléosidique de la guanosine). Ce traitement permet de guérir globalement 55% des patients, tous génotypes confondus, et 45% de ceux infectés par le virus de génotype 1, le plus fréquent. La guérison, définie par une virémie négative 24 semaines après l'arrêt du traitement, est associée à une amélioration pronostique des patients par le biais d'une diminution de la mortalité et de la morbidité.

Un véritable tournant dans la prise en charge de l’hépatite C est intervenu en 2011 avec l'autorisation de mise sur le marché européenne de nouvelles molécules contre le virus de l’hépatite C (VHC), efficaces contre les souches de génotype 1. Il s’agit de deux inhibiteurs de protéase (enzyme virale), le boceprevir et le telaprevir. Ils permettent, en association avec l'interféron pégylé et la ribavirine, de guérir 70 à 75 % des patients.

Ces nouvelles molécules modifient les indications, les schémas thérapeutiques, la surveillance virologique, les facteurs prédictifs de réponse au traitement et la gestion de la tolérance avec l'apparition de nouveaux effets secondaires.

De nombreuses autres molécules ayant les mêmes cibles thérapeutiques, ou d’autres, sont en cours de développement. L’efficacité escomptée des futurs traitements (tri, quadrithérapies avec ou sans interféron) pourrait permettre dans les 10-15 prochaines années d’amener à la guérison des patients atteints de VHC, voir même à une éradication de l’infection par le VHC.

Il est à noter que la résistance aux traitements antiviraux est actuellement une cause de l’échec des traitements disponibles. Les futurs traitements promettent une diminution de la résistance du VHC aux traitements.

La non-guérison des patients atteints de VHC entraine une complication de leur maladie avec le risque d’évolution vers une cirrhose et/ou un carcinome hépatocellulaire (CHC).

Le développement d'un vaccin préventif est difficile compte-tenu notamment de la variabilité génétique du VHC.

En recherche fondamentale, les équipes s'intéressent à la compréhension des mécanismes de la cancérogénèse associée au VHC, au carcinome hépatocellulaire (la complication la plus redoutée chez les patients en échec thérapeutique). De nouvelles données pourraient permettre d’identifier des facteurs prédictifs de développement du carcinome hépatocellulaire et de découvrir de nouvelles voies thérapeutiques pour celui-ci.

Sur le plan virologique, l’amélioration des stratégies antivirales reposera sur des combinaisons d’inhibiteurs spécifiques ciblant différentes étapes du cycle viral et l’ensemble des génotypes viraux. Le développement d’inhibiteurs d’entrée virale et d’assemblage viral pourrait ainsi complémenter les cibles actuellement en cours d’évaluation clinique, l’objectif étant d’obtenir une éradication virale à l’échelon individuel et aussi à l’échelon de la population des patients déjà infectés.

Du fait de la vulnérabilité et de la précarité des populations majoritairement atteintes, des études dans le domaine des sciences humaines et sociales sont indispensables si l’on veut réduire la transmission du virus et améliorer la prise en charge de ces populations.

La recherche sur les hépatites B et C à l’ANRS

L'ANRSest le principal établissement chargé de l'animation et du financement des recherches sur les hépatites B et C en France. Il s'est également engagé dans des programmes de recherches dans les pays en développement. Ces recherches sont particulièrement actives puisque la France se situe dans les premiers rangs en nombre de publications scientifiques à fort impact.

L'ANRSexplore, dans son programme de recherche clinique, de nouvelles stratégies thérapeutiques, en particulier pour les patients non-répondeurs aux antiviraux disponibles, naïfs de tout traitement ou encore co-infectés par le VIH. Le suivi de patients dans les cohortes permet par ailleurs de recueillir des données sur les mécanismes e l'infection et ses complications.

L'ensemble de ces recherches doit s'accompagner d'un regard sur les circonstances de survenue des infections virales, les comportements au niveau individuel et des populations. C'est l'objet de recherches en épidémiologie, sciences humaines et sociales.

Enfin, la gravité de l'épidémie dans les pays du Sud a amené l'ANRSà soutenir de nombreux projets de recherche avec l'objectif de répondre à des urgences de santé publique. Cette détermination a conduit à l'ouverture d'un nouveau site de recherche ANRS, en Egypte.

L’ANRS a fixé pour les années à venir quatre grandes priorités en matière de recherche sur les hépatites :

  • l’étude des mécanismes moléculaires impliqués dans les interactions hôte-virus
  • l’étude des relations entre fibrose, inflammation et réplication virale
  • l’évaluation stratégique de nouvelles molécules anti-VHC
  • l’identification de nouveaux outils de prévention

La stratégie scientifique de l'ANRS

Pour aider les chercheurs et cliniciens à répondre aux questions soulevées par les virus des hépatites, les maladies qui leurs sont associées et les épidémies qu’ils engendrent, l’ANRSa mis en place :

  • Une animation scientifique dynamique : 8 actions coordonnées de l’Anrs sont consacrées, tout ou partie, aux recherches portant sur les hépatites virales (AC7, AC23, AC24, AC5/24, AC25, AC27, AC29, AC33). Des réunions régulières de ces actions coordonnées permettent de définir et de discuter des projets scientifiques, et d’établir les collaborations nécessaires à leur mise en œuvre.
  • Un soutien actif au Réseau national de recherche fondamentale dans les hépatites virales concrétisé par l’organisation d’une réunion annuelle.

Les modalités de fonctionnement de l’ANRS lui permettent une souplesse certaine dans le pilotage et le financement de la recherche : ainsi, l’arrivée de nouvelles molécules anti-VHC a eu comme corollaire, à l’ANRS, la redéfinition rapide des priorités en recherche thérapeutique.

La contribution de l’ANRSaux plans nationaux de lutte contre les hépatites virales

Depuis 1999, trois plans nationaux de lutte contre les hépatites virales ont été mis en œuvre, en France : le plan national de lutte contre l’hépatite (1999-2002) ; le programme national hépatites C et B (2002-2005) et le plan national de lutte contre les hépatites B et C (2009-2012).

L’ANRSa été chargée en 1999 par les pouvoirs publics de coordonner et financer la recherche clinique et en santé publique sur les hépatites virales en France et dans les pays en développement. Puis, à partir de 2005, ses missions ont été étendues à tous les domaines de recherche : recherche fondamentale, clinique, santé publique et sciences humaines et sociales et recherche dans les pays du Sud.

Pour répondre aux grands défis posés par le VHB et le VHC en France, l'ANRSa soutenu une vingtaine d’études correspondant aux priorités et aux objectifs des plans nationaux. Parmi celles-ci :

  • Un essai de stratégie vaccinale contre l’hépatite B chez des patients infectés par le VIH (ANRS HB03 VIHVAC-B).
  • Un essai thérapeutique chez des patients infectés par le VHC de génotype 1 évaluant une trithérapie combinant le traitement classique par l'interféron pégylé et la ribavirine à une antiprotéase spécifique du virus C (telaprevir et boceprevir) qui permet d'augmenter les taux de guérison de 50% à 75%. Avant l'obtention de l'AMM pour ces antiprotéases, une ATU de cohorte a été obtenue auprès de l'ANSM pour les patients les plus gravement atteints, plaçant ainsi la France en situation d'exception parmi les autres pays. Avec le soutien et la participation de l'AFEF, cette action s'est doublée de la mise en place d'une cohorte (Anrs CO20 Cupic) destinée, chez ces mêmes patients, à évaluer dans la "vraie vie", les degrés d'efficacité et de tolérance de ces nouvelles combinaisons thérapeutiques.
  • La cohorte ANRSCO22 Hepather, coordonnée par l'Anrs en partenariat avec l'Afef, l'Ansm, la DGS, la HAS et l'InVS. La cohorte bénéficie d'un soutien financier du grand emprunt (Equipex). Cette cohorte est l’occasion d’un nouveau type de partenariat avec l’industrie pharmaceutique qui va contribuer à son animation et à son financement dans le cadre d’un contrat de collaboration précis incluant la gouvernance. Les associations de patients sont associées au projet. Cette cohorte nationale vise à inclure 25.000 patients infectés par le VHB et/ou le VHC pris en charge en France pour mieux connaître cette population dans un contexte d’évolution de la prise en charge thérapeutique.
  • Un essai multicentrique comparant l’immunogénicité d’un schéma vaccinal renforcé contre le VHB à un schéma classique chez des patients infectés par le VIH n’ayant pas répondu à une première vaccination et à une injection de rappel (ANRS HB04 B-Boost).
  • Une étude multicentrique prospective évaluant l'impact de différentes interventions de santé publique destinées à améliorer l'adhésion à la vaccination contre l'hépatite B des sujets vus en consultation de dépistage anonyme et gratuit (ANRS-Formvac).
  • Une étude qui vise à déterminer si l'application d'algorithmes de décision et l'utilisation de tests rapides permettent d'optimiser le dépistage et la prévention de l'hépatite B (ANRS-Optiscreen B).
  • Une enquête sur l’observance thérapeutique chez des patients multitraités et usagers de drogue.
  • Une étude sur la prévention des hépatites virales auprès de populations en situation de précarité.
  • Une étude auprès du personnel soignant de la Côte d'Or sur les déterminants de la proposition de diagnostic et de soins des hépatites virales B et C aux migrants.
  • Une étude sur la prévalence du VHB et du VHC chez des hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes fréquentant les lieux de rencontre sociaux parisiens.
  • Une étude sur les risques de transmission du VIH et du VHC liés à la consommation de crack et évaluant des outils de réduction des risques (ANRS-Pipes à crack).
  • Une enquête sur l’impact de la primo-prescription de méthadone en médecine de ville sur les pratiques à risque de transmission du VHC (ANRS-Méthaville).
  • Une enquête sur les connaissances, attitudes, croyances et comportements face au VIH sida, aux hépatites virales et aux IST dans la population générale adulte en France métropolitaine et aux Antilles-Guyane.
  • Le projet Parcours qui porte sur les parcours de vie, l’infection par le VIH et le VHB chez les migrants africains vivant en Ile-de-France.
  • Une enquête nationale transversale sur les conditions de vie des personnes atteintes par le VIH sida en France métropolitaine, aux Antilles, en Guyane et à la Réunion (ANRS-Vespa 2010).

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> Consultez le Bulletin épidémiologique hebdomadaire (BEH n°19 du 21 mai 2013) "Dépistage des hépatites B et C en France en 2010" (http://www.invs.sante.fr)

> Consultez le plan national de lutte contre les hépatites B et C (http://www.sante.gouv.fr)